HIVワクチンの効能を高めるpolyriboinosinic: polyribocytidylic acid
KISTI『グローバル動向ブリーフィング（GTB）』
2008-02-17
科学は本質的に未来を眺める学問だが、しばしば過去を振り返ることで新しい霊感を得ることもある。 米国ロックフェラー大学の研究陣は、長い間疎かにされてきたpolyriboinosinic:polyribocytidylic acidという分子をエイズワクチンに結合させることで、その効果を著しく増加させる方法を開発した。 マウスを対象とした試験の結果、新しいワクチンはHIVを攻撃する免疫細胞の数を増加させるだけでなく、かなり長い間免疫力を維持させることが判明したという。
免疫系を導く役割をする樹状細胞（DCs）は、長い間ワクチン開発の強力な源泉と見なされてきた。（GTB2005071359）DCsは、病原体の断片（ペプチド）を他の免疫細胞に提示することで、免疫反応を触発させる。 したがって、ロックフェラー大学の研究陣は、先行研究でDCsを利用する「樹枝状細胞指向ワクチン(DC-targeted vaccine)」の開発に力を注いできた。(JExp Med.203:607-17)このワクチンは抗原提示受容体(DEC-205/CD205)に対する抗体を利用してHIVのタンパク質(HIV gagp24)をリンパ組織で成熟中のDCsに選択的に伝達するものである。 しかし、このような試みは、後天性免疫(adaptive immunity)反応を促進することはできたが、先天性免疫(innate immunity)反応を促進することはできないという問題点があった。 前者は特定病原体に対する特異的免疫反応であり、後者は一般的病原体に対する非特異的免疫反応である。 「HIVワクチンがエイズを予防するためには、先天性免疫と後天性免疫の両方を促進しなければならない」(GTB2007100418）
したがって、研究陣は先天性免疫反応を促進することで、ワクチンの効能を増加させることができる物質を探し始めた。 研究陣は1970年代に発表された「polyriboinosinic: polyribocytidylic acid」が物質が強力な免疫促進物質(インターフェロン)の生成を誘導することで、感染症や癌の治療剤として使われる可能性がある。」という研究結果に注目した。 polyriboinosinic: polyribocytidylic acid は感染性ウイルスの二重鎖RNAを模した合成RNAポリマー(synthetic RNA polymer)として当時大きな注目を集めたが、単一療法ではそれほど大きな効果が見られないことが判明し、科学者たちの脳裏から消えていき、現在は研究者たちによってインターフェロン誘導剤として使われている。 しかし最近では、poly ICがTLR3を経由してDCsの抗原提示を促進することで、ウイルス特異的細胞性免疫(virus-specific cellular immunity)を誘導する決定的要因の一つとして関心を集めている。(International Immunology: 16, pp. 55-63)
研究陣はこのような点に着眼して、「polyriboinosinic: polyribocytidylic acid を抗原補強剤(adjuvant)として活用すれば polyriboinosinic: polyribocytidylic acidの忘れられた潜在力を蘇らせることができるのではないか?」という考えをするようになった。 研究陣が polyriboinosinic: polyribocytidylic acidを「樹枝状細胞指向ワクチン」とともに2回にわたって投与した結果、CD4+Th1細胞の免疫機能が著しく向上した。 T細胞は多量のIFN-γ、TNF-α、IL-2を生成し、このような効果は実験期間中(7週間)持続した。 T細胞はHIV gagp24に反応して増殖しながら継続的にIFN-γを分泌した。 深層分析の結果、polyriboinosinic: polyribocytidylic acid が抗原補強剤の役割を果たすには、TLR3とMDA5 (melanomadifferentiation-associated gene-5)受容体が必要だが、その類似体であるpolyriboinosinic: polyribocytidylic acid 12UはTLR3だけを必要とすることが明らかになった。「 polyriboinosinic: polyribocytidylic acid は化学的抗原補強剤として多くの長所を持っている。 まず、以前使われたことがあるので、安全性に関する資料がよく整理されている。 しかも、polyriboinosinic: polyribocytidylic acidと相互作用することが知られている受容体には、DCsが多く集まる性質がある。
「と研究者たちは言った。 今回の研究は、polyriboinosinic: polyribocytidylic acidがHIVワクチンの優れた抗原補強剤であるという事実を立証したが、げっ歯類を対象にした研究であるため、臨床に適用されるにはまだ多くの時間が必要である。 研究陣は今年末までに臨床1相を開始する予定だ。
baicaleinがpolyriboinosinic: polyribocytidylic acid とlipoteichoic acidによって刺激されたマウスマクロファージRAW264.7のhydrogen peroxide生成に及ぼす影響です
嘉泉大学漢方医科大学病理学教室
Wansu Park
Objectives : The aim of this study was to investigate the effect of baicalein (BA) on the production of hydrogen
peroxide and nitric oxide (NO) in RAW 264.7 mouse macrophages stimulated with polyinosinic-polycytidylic acid
and lipoteichoic acid. Methods : RAW 264.7 co-stimulated with polyriboinosinic: polyribocytidylic acid and lipoteichoic acid were incubated with baicalein at concentrations
of 25 and 50 µM. Incubation time is 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, and 24 h. After incubation, The production of hydrogen
peroxide in RAW 264.7 was measured with dihydrorhodamine 123 assay. Chrysin was used as a comparative material.
NO production was evaluated by griess assay.
Results : For 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, and 24 h incubation, BA at the concentration of 25 and 50 µM significantly
inhibited the production of hydrogen peroxide in RAW 264.7 stimulated by polyriboinosinic: polyribocytidylic acid and lipoteichoic acid (p <0.001). In details, production of hydrogen peroxide in ‘polyriboinosinic: polyribocytidylic acid and lipoteichoic acid’-stimulated RAW 264.7 treated for 16 h
with BA at concentrations of 25 and 50 µM was 82.36% and 77.24% of the control group treated with polyriboinosinic: polyribocytidylic acid and
lipoteichoic acid only, respectively; the production of hydrogen peroxide for 18 h was 83.15% and 77.91%, respectively;
production of hydrogen peroxide for 20 h was 82.88% and 77.82%, respectively; production of hydrogen peroxide for
22 h was 83.27% and 78.17%, respectively; production of hydrogen peroxide for 24 h was 83.54% and 78.35%,
respectively. Additionally, BA at the concentration of 50 and 100 µM significantly inhibited NO production in lipoteichoic
acid-induced RAW 264.7 (p <0.001). Conclusions : BA might have anti-oxidative activity related to its inhibition of hydrogen peroxide produ